新四军第五师是抗日战争时期新四军重建军部后统一编成的7个主力师之一，其前身是由鄂东、鄂中、豫南地方抗日游击武装组编而成的新四军豫鄂挺进纵队。

1939年1月，中共豫鄂边区党委抽调新四军第四支队竹沟留守处的两个中队，组成新四军独立游击大队（对外称新四军独立游击支队），司令员李先念（化名李威），参谋长周志坚。1月17日，李先念率新四军独立游击大队160余人从河南竹沟南下鄂中，汇聚武汉外围的抗日武装，执行中共中央赋予的挺进豫鄂边区，开创武汉外围敌后抗日根据地的战略任务。5月中旬，根据中原局的指示，独立大队与湖北省抗日游击大队、应城县抗日游击队第三、第四支队统一合编为新四军挺进团。6月，豫鄂边区党委组织部长陈少敏率干部及武装人员200余人从四望山南下，编入新四军挺进团。6月中旬，鄂中区党委遵照中原局指示在养马畈召开党委扩大会议，组成新的鄂中区党委，陈少敏任书记，李先念任军事部长，将党领导的豫南、鄂中抗日武装统一整编为新四军豫鄂独立游击支队（后改称“新四军豫鄂挺进支队”），司令员李先念，政治委员陈少敏，参谋长杜公石，政治部主任郑绍文。下辖4个团队， 至8月发展到7个团队。

1939年秋，国民党顽固派由政治反共转向军事“剿共”，并在豫南、鄂东接连制造了数起袭击抗日人民武装、屠杀共产党员的惨案。为应对危局，11月中旬，朱理治、李先念、陈少敏、任质斌等在豫南四望山召集鄂豫皖、鄂中、豫南三个区党委负责人会议，决定组建新的豫鄂边区党委，统一领导豫南、鄂中、鄂东党的工作和抗日武装。12月初，豫鄂边区党委成立，陈少敏代理书记。翌年1月3日， 鄂东、鄂中、豫南三个地区中共领导的抗日武装组编为新四军豫鄂挺进纵队，李先念任司令员，朱理治任政治委员。下辖5个团队、3 个总队，全军9500余人。豫鄂边区党委的成立和豫鄂挺进纵队的组建，标志着豫南、鄂中、鄂东党的武装力量已实现了全面统一。豫鄂挺进纵队成立后，即主动向鄂中地区日伪军发起攻击，粉碎了日伪军的“扫荡”，还击了国民党顽固派对豫鄂边区的“清剿”，开创了鄂豫边区敌后抗战的新局面。据1940年7月的统计，从1939年春以来的一年半时间内，豫鄂边区新四军主力对日伪军的战斗达280余次， 共击毙日军610余人，伪军1250多人，至8月止，争取了5000余名伪军反正。到同年10月，纵队陆续开辟了豫南四望山、鄂中京（山）南、天（门）汉（川）湖区和襄西以及鄂东大小悟山等抗日游击根据地。

1941年1月6日，国民党制造了震惊中外的“皖南事变”，并宣布取消新四军的番号。1月20日，中共中央坚持又联合又斗争的原则， 发布重建新四军军部的命令，任命陈毅为代军长，刘少奇为政治委员，并统一组编华中部队为7个师和1个独立旅。其中转战在武汉外围敌后战场的新四军豫鄂挺进纵队组编为新四军第五师。2月18日， 中共中央军委任命李先念为新四军第五师师长兼政治委员，刘少卿任参谋长，任质斌任副政委兼政治部主任（后一度代理政治委员）。

1941年4月5日，新四军第五师全部组编完毕，李先念等五师全体将领于安陆白兆山彭家祠堂通电就职。李先念在《率新四军第五师全体将领就职通电》中宣告：“职统帅万众，誓在陈代军长、刘政治委员领导下，坚持抗日民族统一战线方针，为讨伐日寇、汉奸、亲日派而奋战到底，并亟望全国抗战党派、抗战将士、各界同胞与本师团结一起，为解放中华民族而共同奋斗到底。”到4月10日，部队一律使用新番号，并设立了相应的组织机构。五师师部机关由司令部（内设参谋处、情报处、军需处、军医处和副官处）、政治部（内设组织部、宣传部、锄奸部、敌工部、民运部、联络部）、后勤部和卫生部组成。下辖第十三、十四、十五旅3个正规旅及第一、二两个地方游击纵队和区党委警卫团。第十三旅旅长周志坚、政治委员方正平； 第十四旅旅长罗厚福、政治委员张体学；第十五旅旅长王海山、政治委员周志刚；第一纵队司令员杨经曲、政治委员张执一；第二纵队司令员黄林、政治委员刘子厚；原区党委警卫部队扩大为区党委警卫团。9月，鄂东地方武装组编为新四军第五师第三纵队，何耀榜任司令员兼政治委员。至此，新五师全师官兵增加到1.53万余人。

新四军五师的建成，标志着鄂豫边区抗战和部队建设走上新的阶段。第五师这支鄂豫边区人民的子弟兵，在党和人民的培育与支持下，已逐步成长为日益正规化的游击兵团， 军事政治素质日益提高。它不仅善于进行灵活的游击战，而且能进行较大规模的运动战， 坚持、转战鄂豫皖湘赣，粉碎了日伪军一次又一次扫荡，抗击国民党顽军一次又一次的清剿，发展、壮大成坚持敌后抗战的坚强的人民武装力量，创建并巩固了鄂豫边区抗日根据地，将武汉外围的日伪军分割为数块， 造成威胁平汉铁路南段、粤汉铁路北段，控制长江中游的战略态势， 在武汉郊县开辟的（黄）陂（黄）安南、（黄）陂孝（感）礼（山）、（黄）冈西、汉（川）孝（感）（黄）陂、（汉）川沔（阳）、咸（宁）武（昌）鄂（城）、武（昌）鄂（城）等抗日游击根据地，形成了对武汉的内层包围圈。

在抗战的日子里，新四军五师完成了对武汉的战略包围，先后抗击了15万日军、8万伪军，对日伪军主要战斗1262次，毙伤俘日伪军和投诚反正官兵4.3万多人。新五师配合国民党正面战场采取强有力的军事行动，粉碎了日伪军在鄂豫边区和邻近地区发动的军事进攻。在日伪顽夹击中，第五师主力和地方武装发展到5万余人，民兵30余万人；边区扩大到鄂豫皖湘赣5省9万平方公里的国土面积和1300万人口，建立了38个县级抗日民主政权。1945年8月15日，日本宣布无条件投降。新四军五师根据中共中央指示，立即动员全部力量占据辖区内的大小城市和交通要道，命令日伪军在一定时间内缴械投降，并在指定地点集结，否则予以消灭。边区党委、行署成立武汉工作委员会，并任命杨经曲为武汉先遣军司令，负责接洽日伪军投降，同时派出先遣队进入武汉市区宣传调查，准备接管武汉。在10余天的受降中，新四军五师毙伤俘日伪军3500多人，攻克中小城镇12座，使这些沦陷区的人民重见天日。

9月2日，日本代表在投降书上签字。至此，中国抗日战争胜利结束。在漫长的抗战岁月里，新四军第五师孤悬敌后，浴血奋战， 为中华民族的解放作出了重大贡献。