“皖南事变”后，在蒋介石的统一指挥、策划下，五战区及鄂东的反共顽军反共磨擦更为加剧。自1941年春至1944年春的3年期间， 对鄂东抗日民主根据地发动了无数次进攻，给根据地的生存、发展造成了严重的困难和危害。为了坚持抗战，鄂东抗日根据地党政军民，遵循党中央提出的“人不犯我，我不犯人，人若犯我，我必犯人”的方针，在鄂豫边区党委、五师首长直接领导下，奋起自卫， 迎击并粉碎了顽军的进攻，使鄂东抗日民主根据地在敌顽夹击中不断发展和巩固。
1941年底至1942年3月，程汝怀为防止其部队被桂军吞并而显示其实力，在鄂东发动了一次反共大磨擦。在其即将发动反共磨擦之前的1941年11月，鄂豫边区党委和五师负责人任质斌曾写信劝其悬崖勒马，共御外侮，并派人与其谈判。谈判中程汝怀竟拿出“奸伪投诚实施办法”，要新四军向其投诚，否定共产党、新四军的合法地位和抗日权利，并派保安第二旅等部向鄂皖边抗日游击根据地“围剿”。1942年1月24日，国民党鄂东党政军头目举行联系会议，会议通过了所谓关于新四军“应遵令综合党政军力量依限彻底肃清案”，确定“于元月25日开始活动，务于一个月内彻底肃清”。随即进行军事部署，一是任命王啸风为“进剿”司令，指挥保三旅及保八团于2 月20日东进，配合桂军在蕲黄广一带“进剿”，企图先消灭十四旅然后西进，消灭黄安、麻城、黄陂、礼山一带之抗日武装；二是令驻黄安、礼山之保一旅（旅长李九皋）于2月20日东进黄冈大崎山，企图消灭冈麻边之抗日武装。
为了阻止保一旅东进，鄂豫边区、五师负责人通过潘怡如的关系，劝说李九皋不要扩大磨擦，但李九皋仍坚持其反动立场。鄂豫边区、五师负责人遂转向其下层官兵做统战工作，重点争取该旅下属团长张维生在2月底宣布脱离顽军。此时，程汝怀仍执迷不悟，令保一旅东进“剿共”。五师遂于2月25日以十三旅三十七团、三十八团埋伏在保一旅东进途中，将其大部击溃，使该旅开抵大崎山时仅剩两个营。程汝怀的反共部署遂被瓦解。
程汝怀掀起的反共浪潮刚刚平息，五战区根据蒋介石的命令， 对鄂豫边区实行八个月的“围剿”又开始了。李宗仁对此作了周密准备和布置。他将鄂豫边区划分为随南、随北、信罗、襄西、鄂东五个“清剿”区，动用了十万余兵力。1942年5月1日起，鄂东“清剿”司令、桂系八十四军军长莫树杰指挥顽军，分三路向鄂东抗日民主根据地进攻：右路顽军侵入信（阳）罗（山）边、罗（山）礼（山）边等地；左路顽军伸向浠蕲黄广鄂皖边地区；中路顽军进占（黄）安麻（城）公路以南、河（口）汉（口）公路以东地区。顽方此次进攻注意军事政治二者的配合。每到一处，立即建立行政机构， 大筑碉堡，严密封锁，配合其党政特务人员，破坏根据地建设，摧毁抗日民主政府乡保政权，编制保甲，组织五家连坐，培植土匪势力，杀害地方工作人员与抗日群众，气焰极为嚣张。在这8个月内， 大小悟山、安麻边等抗日根据地损失严重，许多中心根据地被顽军夺去，许多基本区变为游击区。加上日军“蚕食”、“扫荡”，强化其统治，根据地处境极为艰难。鄂豫边区党委、行署、五师机关、抗大（即抗日军政大学鄂豫边区分校）等被迫于9月4日以前撤出鄂东大小悟山到平汉铁路以西、涢水以东之狭窄平原及湖沼地带。
面对敌顽夹击的严重局势，1942年8月3日，边区党委发出了《关于猛烈展开群众战争动员的指示》，强调人民战争的重要性，指出：要依靠群众力量，打退反共高潮，粉碎日寇的长期反复“扫荡”，“各地方党立即以全力克服一切困难，认真进行群众战争动员工作”。8月10日，鄂豫边区党委和五师首长又决定成立鄂皖兵团指挥部，刘少卿兼指挥长，杨学诚任政委。按照边区党委和五师师部的统一部署，鄂东地区的一军分区和鄂皖边军分区以及各县县委党政军领导一手抓地方武装，组织开展敌后游击战争，一手抓群众战争动员，大打人民战争。除十四旅四十团、四十一团、四十二团和五师特务团等主力外，一军分区还组织了自卫一团、自卫二团、自卫三团、自卫四团、自卫五团和礼南、陂安南、安麻、陂孝4个指挥部；鄂皖边军分区也组织了挺进十七、十八、十九团；另外还有县游击大队、区游击队、乡游击队和保自卫队。这些地方武装，发挥他们熟悉社会情况和地形条件的长处，广泛开展了游击战争，为主力部队机动作战，创造了有利条件。因此，在此期间成功地挫败了顽军多次进攻。
1942年7月上旬，十三旅三十七团与师特务团，采取避实击虚， 突然袭击的战术，打击了鄂东较分散薄弱之顽军，进行了陂安南战斗，先后歼灭顽军两个营，迫使该顽北窜。8月1日，为反击侵占安麻边之顽军，十三旅全部北进，配合一军分区自卫四团，胜利地进行安麻边的两道桥战斗，歼灭顽保一旅一部。
在鄂豫边区党委、五师首长统一部署下，鄂皖边抗日武装也奋起反击顽军的进攻。1943年1月，鄂皖边军分区（当时又称第五军分区）司令员张体学率主力四十二团1个营和挺进十七团、十九团，向顽蕲春县政府所在地刘公河发起攻击，全歼顽敌1个支队，俘顽蕲春县长以下600余人（战后均释放）。
1943年3月，蒋介石发表了臭名昭著的《中国之命运》一书，叫嚷要在两年之内“消灭共产党”，进而在全国范围内掀起了第三次反共大磨擦。此时，驻鄂东的国民党五战区桂军，在与鄂东地方势力程汝怀的相互倾轧中，占了上风，程汝怀下了台。原程汝怀指挥的国民党地方武装由五战区编为鄂东挺进军十六、十七、十八3个纵队，总指挥由桂军第七军副军长程树芬兼任。桂系视鄂东为其独家的势力范围，在使国民党地方武装“桂化”以后，便更集中精力加紧了对抗日民主根据地的围剿。虽然，顽军进犯的规模没有1942年那么大，但连续不断，次数频繁，且多由其正规军主力上阵。仅1943年6月，就发生了长岭岗和白石山两次规模较大的战斗。
为了反击顽军，6月上旬，五师副政委任质斌率主力三十七团、三十八团一部挥师东进黄冈、浠水，配合特务团及四、五军分区四十二团、挺进十九团等部共4000余人，于6月12日对顽固反共、屡次进扰浠（水）蕲（春）边、捕杀抗日军民的鄂东挺进队王丹侯部， 发起了浠水白石山战斗。经一天战斗，将顽十七纵队大部歼灭（王丹侯因此被撤职坐牢，十七纵队番号亦不复存在），并将来增援之保八团击溃。战后，五师主力部队及时西返。
此后，桂军仍不断对黄冈、浠水、安麻边和鄂皖边加强进攻和袭扰。抗日军民在艰难困苦中坚持斗争。在黄梅北部山区，桂军集中兵力实行铁壁合围，用所谓“梳篦式”战术，“围剿”坚持斗争的抗日游击武装。当时，担任中共黄宿边区工委委员、黄北区（黄梅横山、大路以北地区）区委书记杨鼎带领的武工队，处境极为艰苦。他们没有吃的，就在大山上摘山楂，剥毛栗，扯野菜充饥。杨鼎还作歌鼓励同志们：“野果子，满山岗，摘不完，吃不光，营养好，味道强，充饥解渴喷喷香。任凭敌人来封锁，我们到处有粮仓。”他们夜行晓宿，栉风沐雨，与敌、顽军兜圈子，有时一夜翻越十几座山头。1944年4月21日深夜，杨鼎等宿营大古岭龙须岩。拂晓，广西军四一三团包围了他们。杨鼎毫无惧色，命令战士散开隐蔽，自带两支手枪阻击。暴露后，几十个顽军向他扑来，他纵身跃入龙须岩，躲进一个石洞抗击。顽军追了上来，狂叫“捉活的”。杨鼎孤身奋战，吸引了顽军并打退了顽军一次又一次进攻，掩护了其他同志突围，最后弹尽力竭，他把一支手枪在石头上砸坏，用另一支手枪仅有的一颗子弹对准自己的胸膛最后一击，壮烈殉难。